冷凍干燥簡稱凍干是將需要干燥的藥物溶液預(yù)先凍結(jié)成固體然后在低溫低壓條件下從凍結(jié)狀態(tài)不經(jīng)過液態(tài)而直接升華除去水分的一種干燥方法由于整個(gè)操作過程都處于低溫狀態(tài)故這種方法尤其適用于熱敏性蛋白質(zhì)藥物制劑的制備。而凍干后的蛋白質(zhì)藥物呈疏松狀餅塊樣，不僅有利于保存而且有利于蛋白質(zhì)藥物重溶后的復(fù)性。顯然，凍干技術(shù)為理化性質(zhì)不穩(wěn)定的蛋白質(zhì)藥物制劑提供了一種有效的制備方法然而凍干過程是一個(gè)復(fù)雜的相變過程，在凍結(jié)、凍融、干燥和儲存過程中存在著多種誘導(dǎo)藥品中蛋白質(zhì)變性的因素，故常需使用一些保護(hù)劑來穩(wěn)定處方中的蛋白質(zhì)。
由于
冷凍干燥機(jī)凍干過程存在多種應(yīng)力損傷，因此保護(hù)劑保護(hù)藥品活性的機(jī)理也是不同的，可以分為低溫保護(hù)和凍干保護(hù)。
對于低溫保護(hù)，目前被廣為接受的液體狀態(tài)下蛋白質(zhì)穩(wěn)定的機(jī)理之一是優(yōu)先作用原理。優(yōu)先作用是指蛋白質(zhì)優(yōu)先與水或水溶液中的保護(hù)劑作用。在有起穩(wěn)定作用的保護(hù)劑存在的條件下，蛋白質(zhì)優(yōu)先與水作用（優(yōu)先水合），而保護(hù)劑優(yōu)先被排斥在蛋白質(zhì)區(qū)域外（優(yōu)先排斥）。在這種情況下，蛋白質(zhì)表面就比其內(nèi)部有較多的水分子和較少的保護(hù)劑分子。優(yōu)先作用原理同樣適用于冷凍-融解過程。蛋白質(zhì)保護(hù)劑，在溶液中被從蛋白質(zhì)表面排斥，在凍結(jié)過程中能夠穩(wěn)定蛋白質(zhì)。但是優(yōu)先作用機(jī)理不能*解釋用聚合物或蛋白質(zhì)自身在高濃度時(shí)保護(hù)蛋白質(zhì)的現(xiàn)象。
在冷凍干燥機(jī)中，凍干保護(hù)劑作用簡單來說就是為了使某些制劑能成功地進(jìn)行真空冷凍干燥、改善凍干產(chǎn)品的溶解性和穩(wěn)定性、使凍干產(chǎn)品有美觀的形狀等。需要在液體制劑中加入一些附加物質(zhì)，它們就是保護(hù)劑，保護(hù)劑對凍干制品必須是化學(xué)惰性的。
下面來總結(jié)下凍干保護(hù)劑不同領(lǐng)域的應(yīng)用作用：
1、細(xì)菌、病毒等微生物需要在特定的培養(yǎng)介質(zhì)中生長繁殖，但是這些培養(yǎng)介質(zhì)與微生物往往難以分離，它們能成功地凍干在這些培養(yǎng)介質(zhì)之中。例如肉湯、脫脂乳和蛋白質(zhì)等。
2、有些凍干制劑濃度很低，干物質(zhì)含量極少，凍干時(shí)已經(jīng)干燥的部份會被升華氣流帶走。為了提高濃度，增加干物質(zhì)的含量，使凍干后的產(chǎn)品能形成較理想的團(tuán)塊，因此需要加入填充物質(zhì)，使固體物質(zhì)的濃度在4％～25％之間。這些填充物或賦形劑是蔗糖、乳糖、肌醇、脫脂乳、水解蛋白、葡聚糖、山梨醇、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）等。
3、有些生物活性物質(zhì)特別脆弱，在冷凍和干燥時(shí)由于物理或化學(xué)原因會受到危害，因此需要加入一些保護(hù)劑，以減少在冷凍和干燥中的損害。例如二甲亞砜、甘油、右旋糖苷、糖類和PVP等。
4、加入某些物質(zhì)可以提高產(chǎn)品的崩解溫度，使產(chǎn)品容易凍干。它們是甘露醇、甘氨酸、右旋糖苷、木糖醇和PVP等。
5、為了改變凍干制劑的酸堿度，從而提高共晶點(diǎn)，以利于凍干。它們是碳酸氫鈉、氫氧化鈉等。
6、為了改進(jìn)產(chǎn)品貯存的穩(wěn)定性，提高貯存溫度，延長貯存時(shí)間。它們是一些抗氧化劑，例如維生素C、維生素E、氨基酸、硫代硫酸鈉、硫脲、卵磷脂和水解蛋白等。
7、加入某些物質(zhì)可以消除自由基團(tuán)，增加凍干產(chǎn)品的穩(wěn)定性。它們是氨基酸、維生素K、維生素C、硫脲、亞硫酸化合物、天門冬氨酸鈉等。
常用的保護(hù)劑有如下幾類物質(zhì)：
a、糖類/多元醇：蔗糖、海藻糖、甘露醇、乳糖、葡萄糖、麥芽糖等；
b、聚合物：HES、PVP、PEG、葡聚糖、白蛋白等；
c、無水溶劑：乙烯乙二醇、甘油、DMSO、DMF等；
d、表面活性劑：Tween 80等；
e、氨基酸：L-絲氨酸、谷氨酸鈉、丙氨酸、甘氨酸、肌氨酸等；
f、鹽和胺：磷酸鹽、醋酸鹽、檸檬酸鹽等；
